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文獻(xiàn)分享 | Front酮體在心血管疾病中的作用
盡管心血管疾病（CVD）在治療方面取得了長足進(jìn)展，但它仍然是全球范圍內(nèi)死亡的主要原因。先前的研究表明，心血管疾病與心臟能量代謝紊亂密切相關(guān)，靶向代謝的防治策略成為可用于開發(fā)心血管疾病的。β-羥基丁酸（β-HB）是體內(nèi)濃度最高的酮體之一，曾被認(rèn)為是一種有害、有毒的代謝產(chǎn)物，可導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒。然而，越來越多的實驗和臨床研究證據(jù)表明，β-HB這種小分子代謝物在心血管疾病中發(fā)揮多種功能。它不僅僅是一種“超級燃料”，也是一種發(fā)揮信號作用的代謝物。盡管β-HB在心血管疾病中的保護(hù)作用存在爭議，許多研究人員仍然認(rèn)為β-HB對心血管疾病的治療潛力巨大。近期，邵巍、林東海和黃彩華等在Frontiers in Molecular Biosciences 發(fā)表了題為“β-hydroxybutyrate in Cardiovascular Diseases: a Minor Metabolite of Great Expectations”的論文，綜述了β-HB在心血管疾病中作用的研究進(jìn)展，旨在為開發(fā)基于代謝調(diào)節(jié)的心血管病防治策略提供理論依據(jù)。
MEM邀請第一作者邵巍副研究員對該文進(jìn)行簡要的解讀。
Part 1 β-羥基丁酸的生物合成與利用
β-HB是一種含有兩個對映體（R/D，S/L）的手性分子，是哺乳動物最豐富的酮體，對維持機(jī)體酮體水平的動態(tài)范圍有重要貢獻(xiàn)。β-HB的合成主要發(fā)生在肝臟線粒體基質(zhì)和一系列酶中（圖1A）。BDH1是一種核心酶，對β-HB合成的最后一步進(jìn)行催化，可以引入手性特異性。由于BDH誘導(dǎo)的手性特異性，只有R-3-β-HB由正常代謝產(chǎn)生，并且容易分解為乙酰輔酶A和ATP。禁食、運動、熱量限制、生酮飲食和其他導(dǎo)致內(nèi)源性產(chǎn)生β-HB的方法可以產(chǎn)生R-3-β-HB，而不是S-3-β-HB。
HMG-CoA合成酶（HMGCS2；EC 2.3.3.10）是β-HB合成的關(guān)鍵性代謝酶。研究表明HMGCS2僅僅在肝細(xì)胞和結(jié)腸上皮細(xì)胞中顯著表達(dá)和具有較高活性。然而，精確控制生酮率的分子機(jī)制仍有待詳細(xì)研究。
雖然β-HB的合成主要發(fā)生在肝臟，但其利用主要發(fā)生在肝外組織。這是因為肝細(xì)胞具有合成β-HB的強(qiáng)大酶系統(tǒng)，但缺乏利用β-HB32的酶系統(tǒng)。盡管如此，肝外組織，如大腦、心肌、骨骼肌等，都有豐富而高效的酮體分解酶，可以分解酮體，再生乙酰輔酶A。此后，乙酰輔酶A被氧化以提供能量。此外，作為一種極性分子，β-HB易溶于水和血液。在血液中，β-HB可以運輸?shù)礁瓮饨M織，在那里它們主要經(jīng)歷末端氧化以促進(jìn)TCA循環(huán)。
以往的研究表明，單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白（MCT）可以將β-HB轉(zhuǎn)運出線粒體膜和肝細(xì)胞質(zhì)膜。然而，與β-HB的合成和利用相比，對β-HB的轉(zhuǎn)運知之甚少。單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白SLC16A6已被確定為從肝臟輸出β-血紅蛋白的必要轉(zhuǎn)運蛋白。其他轉(zhuǎn)運體是否促進(jìn)β-HB攝取到靶組織或其細(xì)胞內(nèi)運動需要進(jìn)一步研究。β-HB也可以通過單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白1（MCT1）和MCT2轉(zhuǎn)運到心肌細(xì)胞，然后進(jìn)入線粒體。
Part 2 β-羥基丁酸在心臟能量代謝中的作用及其對心血管疾病的影響
心臟是高能耗器官，必須高速生成ATP，以維持收縮功能、基礎(chǔ)代謝過程和離子穩(wěn)態(tài)。有研究表明代謝靈活性是心臟能量代謝一個重要特征。在成人心臟中，ATP的生成來自各種循環(huán)底物，包括脂肪酸、葡萄糖、氨基酸、酮體和乳酸（圖1B）。脂肪酸有助于心臟初級ATP的生成（>60%）。有趣的是，與脂肪酸相比，葡萄糖的消耗更少。乳酸僅占正常含氧心臟ATP生成量的5%左右。盡管可用性較低，但酮體（主要是指β-HB）和氨基酸也有助于心臟ATP的生成。
研究表明，心血管疾病的進(jìn)展與心肌細(xì)胞代謝靈活性的喪失有關(guān)。能量缺乏在心肌細(xì)胞中很常見，這種代謝改變?nèi)Q于疾病病理生理進(jìn)展階段。即使在早期階段，結(jié)構(gòu)性心臟病也會發(fā)生能量底物利用從脂肪酸轉(zhuǎn)換為葡萄糖的情況。此外，能量底物利用的改變在心力衰竭（HF）的進(jìn)展中也起著關(guān)鍵作用。有趣的是，在脂肪酸氧化減少的情況下，衰竭的心臟似乎對代謝進(jìn)行了重新編程，以增加對酮體作為燃料來源的依賴。在病理重塑心臟（如高血壓或心肌梗死）和糖尿病心臟中，酮代謝過程中消耗的用于ATP生成的O2比FAO17更有效。與FAO相比，酮體氧化的能量效率更高，每投入一個氧分子（磷氧比）將產(chǎn)生更多的ATP用以供能。此外，研究報道心律失常性心肌病患者的血漿中β-HB增加，同時心臟對酮體的利用率增加。在動物模型中，研究表明：在衰竭的小鼠心臟中，脂肪酸利用率下調(diào)，酮體利用率上調(diào)。因此，推測CVDs中心臟酮體代謝的增強(qiáng)是不良環(huán)境中心肌細(xì)胞ATP生成的有效替代途徑。
Part 3 β-羥基丁酸在心血管疾病中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用
除了代謝作用外，β-HB也是一種信號代謝物，通過靶向不同的生物分子來調(diào)節(jié)細(xì)胞信號。在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中，β-HB發(fā)揮重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用（圖2），包括：與細(xì)胞表面受體結(jié)合；抑制組蛋白脫乙酰酶（HADC）；作為蛋白質(zhì)翻譯后修飾的底物。眾所周知，β-HB是G蛋白偶聯(lián)受體（GPRs）的內(nèi)源性配體。β-HB可特異性結(jié)合HCAR2并激活HCAR2以抑制脂肪細(xì)胞的脂解，這可能是調(diào)節(jié)酮體代謝的脂肪酸前體可用性的反饋機(jī)制。此外，β-HB在心血管疾病中的信號作用還涉及抗氧化應(yīng)激和表觀遺傳調(diào)節(jié)�；钚匝鯇π募♀}治療具有負(fù)面的影響，通過促進(jìn)肥大信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和凋亡誘導(dǎo)心律失常和心臟重塑。代謝介導(dǎo)的表觀遺傳調(diào)控是細(xì)胞信號的適應(yīng)機(jī)制，也是表觀遺傳學(xué)的研究熱點之一。β-HB可顯著地增加組蛋白尾部的賴氨酸β-羥基丁基化，這是一種與空腹反應(yīng)和肌肉分解代謝狀態(tài)相關(guān)的表觀遺傳學(xué)特征。然而，β-HB參與的表觀遺傳途徑的調(diào)控機(jī)制尚不清楚，是否有臨床功能也需進(jìn)一步深入研究。
Part 4 總結(jié)與展望
綜上所述，深入研究心血管疾病中β-HB的作用及其機(jī)制，對于指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。雖然目前的研究顯示β-HB的優(yōu)點遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于缺點，初步的干預(yù)和觀察性研究表明β-HB對心臟代謝有潛在益處，但相反的觀點仍然存在。如一項早期研究報告稱：在心肌細(xì)胞中，β-HB可同時抑制葡萄糖代謝和FAO代謝，從而損害心肌能量供應(yīng)。此外，β-HB升高并不總是與CVDs臨床預(yù)后正相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)：與正常對照組相比，來自心房顫動患者的心房樣本顯示出酮體水平升高。循環(huán)中β-HB水平升高對心臟代謝的影響尚不完全清楚，需要進(jìn)行更多的研究。此外，目前仍不清楚是什么調(diào)控機(jī)制使β-HB成為心血管疾病中的一把雙刃劍。β-HB治療CVDs的最佳時機(jī)和應(yīng)用策略需要進(jìn)一步探索。
以上圖文來源于MEM醫(yī)學(xué)與運動代謝研究園地，原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/pkmxLkroRks96dBOwVQx4Q
