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文獻(xiàn)分享丨Nature熊去氧膽酸可預(yù)防新冠感染
新型冠狀病毒于2019年首次發(fā)現(xiàn)后，因其極強(qiáng)的傳染性，導(dǎo)致全球超過(guò)190個(gè)國(guó)家和地區(qū)爆發(fā)了持續(xù)三年的疫情，帶來(lái)了一場(chǎng)人類近現(xiàn)代史上的巨大災(zāi)難。
英國(guó)劍橋干細(xì)胞研究所Fotios Sampaziotis團(tuán)隊(duì)于2022年12月在Nature期刊上發(fā)表題為“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2”的研究論文，關(guān)注新冠病毒關(guān)鍵受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2），它是新冠病毒進(jìn)入和感染細(xì)胞的主要“通道”，研究發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸（UDCA）能夠通過(guò)抑制法尼醇X受體（FXR）來(lái)減少ACE2的表達(dá)，進(jìn)而阻止新冠病毒的入侵感染。原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-022-05594-0。
研究背景
自疫情爆發(fā)以來(lái)，隨著治療藥物、疫苗和單克隆抗體的發(fā)展，新冠肺炎帶來(lái)的危害得到了顯著改善。但隨著病毒的快速變異，以及無(wú)法接種疫苗的特殊人群的存在，僅僅依靠疫苗已經(jīng)不能完全滿足當(dāng)前的需要。研制一種能夠降低重癥風(fēng)險(xiǎn)、不易產(chǎn)生病毒耐藥性且不受病毒變異影響的新型預(yù)防型藥物迫在眉睫。
研究?jī)?nèi)容
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE2）是一種跨膜羧肽酶，廣泛存在于人體各類器官的細(xì)胞膜上，能直接結(jié)合不同冠狀病毒的刺突蛋白，對(duì)SARS-CoV-2具有高親和力，因此它是病毒進(jìn)入和感染細(xì)胞的重要通道。改變ACE2的表達(dá)可以阻止病毒進(jìn)入，并可阻止其他使用相同受體的冠狀病毒。
類器官是可以在培養(yǎng)物中生長(zhǎng)和增殖的細(xì)胞簇，具有與身體的對(duì)應(yīng)器官具有相同功能的3D結(jié)構(gòu)。對(duì)人胃腸道、呼吸道類器官的研究發(fā)現(xiàn)，法尼醇X受體（FXR）大量存在，而FXR可調(diào)節(jié)這些類器官中ACE2的表達(dá)。進(jìn)一步的研究表明，UDCA可降低FXR水平并關(guān)閉ACE2通道。在類器官和多種類型的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，UDCA都通過(guò)FXR介導(dǎo)的ACE2調(diào)節(jié)降低了細(xì)胞對(duì)新冠病毒的易感性。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)論也讓人感到振奮，服用UDCA的小鼠ACE2表達(dá)水平降低，感染新冠的幾率也相應(yīng)降低。在倉(cāng)鼠上重復(fù)了這一實(shí)驗(yàn)，結(jié)論得到了重復(fù)，證實(shí)了UDCA對(duì)新冠有預(yù)防作用，且具有減輕病程和病癥的治療效果，而倉(cāng)鼠是抗新冠藥物臨床前研究的“金標(biāo)準(zhǔn)”模型。
器官實(shí)驗(yàn)
選取一對(duì)不適合移植的人肺，使其保持體外呼吸和體液循環(huán)，使其在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中接近生理狀態(tài)，通過(guò)外科手術(shù)將左右肺分開(kāi)，兩個(gè)肺都暴露于SARS-CoV-2，一個(gè)肺在灌注液中加入U(xiǎn)DCA。結(jié)果表明，臨床劑量的UDCA可以下調(diào)ACE2的水平，并減輕了離體人肺中的新型冠狀病毒感染。
臨床試驗(yàn)
入組的8名健康志愿者，按臨床劑量服用UDCA 5天后，志愿者的鼻上皮細(xì)胞中ACE2水平降低，而鼻上皮是新冠病毒感染的主要部位。由于UDCA會(huì)被用于治療膽汁淤積，對(duì)既往已感染新冠的肝病患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)接受UDCA治療的患者（n=308），與未接受UDCA治療的患者相比（n=62），發(fā)展新冠重癥或住院的可能性更低，這個(gè)結(jié)果在另外兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列（n=1096，無(wú)UDCA:UDCA = 5:1；n=2134，無(wú)UDCA:UDCA = 1:1；）中也得到了驗(yàn)證，而且對(duì)于接種過(guò)疫苗的人群，UDCA同樣有效。
UDCA檢測(cè)方法
使用乙腈對(duì)樣品及標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行處理，氮?dú)獯蹈�，�?0:50的水-甲醇中重溶，使用Acquity BEH C18柱（2.1mm x 100mm 1.7µm；Waters，Wilmslow，UK）分離后，使用LC-MS/MS（6500+QTRAP，SCIEX）負(fù)離子模式定量檢測(cè)。
研究結(jié)論
本研究表明了FXR能調(diào)節(jié)多個(gè)組織/器官中ACE2的表達(dá)，使用臨床批準(zhǔn)的藥物UDCA可抑制FXR活性，進(jìn)而降低了ACE2的表達(dá)，從而減少SARS-CoV-2的感染。此外，在人體試驗(yàn)中UDCA降低了健康人鼻上皮中的ACE2水平，表明UDCA與新冠肺炎患者臨床結(jié)局存在潛在相關(guān)性。這些結(jié)果說(shuō)明ACE2調(diào)節(jié)劑（不限于UDCA）可作為新冠治療及預(yù)防的優(yōu)先候選藥物。
關(guān)于UDCA：膽汁酸中的一種，以UDCA為主要成分的臨床藥物，主要用于治療固醇性膽囊結(jié)石、膽汁郁積性肝病和膽汁反流性胃炎。
特別說(shuō)明：本文僅用于技術(shù)交流，不做任何藥物的推薦！服藥需遵醫(yī)囑！
