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最新綜述丨Signal Transduct Target Ther生物標(biāo)志物中的小分子
代謝表型
代謝異常導(dǎo)致的代謝途徑和代謝物功能紊亂是很多疾病的重要特征。代謝物特征可以用于疾病的診斷、預(yù)后預(yù)測和治療效果的監(jiān)測。早期生物標(biāo)志物的缺乏對疾病的診斷和治療都非常不利。因此，發(fā)展用于診斷和監(jiān)測的高特異性、高選擇性的無創(chuàng)方法非常有必要。代謝組學(xué)已經(jīng)成為發(fā)現(xiàn)代謝生物標(biāo)志物和代謝物途徑分析的專業(yè)工具，可以發(fā)現(xiàn)多種疾病的潛在機(jī)制和治療靶點(diǎn)。代謝組學(xué)可以幫助鑒定與表型變化相關(guān)的功能性生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)生化途徑變化，這些變化可以作為疾病早期診斷的輔助指標(biāo)。最近，研究者已經(jīng)進(jìn)行了大規(guī)模的代謝組分析以期發(fā)現(xiàn)生物醫(yī)學(xué)治療中的潛在靶點(diǎn)。2023年3月，發(fā)表在nautre旗下的STTT上的這篇Review總結(jié)了基于代謝組分析發(fā)現(xiàn)的小分子代謝物作為臨床診斷、預(yù)后標(biāo)志物的潛力，在藥物篩選和治療中的應(yīng)用以及下一步突破所面臨的挑戰(zhàn)。文章標(biāo)題為“Small molecule metabolites: discovery of biomarkers and therapeutic targets”，原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41392-023-01399-3。
來自人體生物體液的代謝物生物特征提供了基因型、環(huán)境和表型之間的聯(lián)系，是具有吸引力的用于臨床診斷、預(yù)后和疾病分類的生物標(biāo)志物。差異代謝物可以提高患者診斷、監(jiān)測、風(fēng)險預(yù)測和預(yù)后的特異性和準(zhǔn)確性。發(fā)現(xiàn)和鑒定小分子代謝物和代謝物途徑的改變對理解疾病的病理過程以及治療靶點(diǎn)的鑒定都非常有幫助。代謝組學(xué)技術(shù)的已經(jīng)發(fā)展成為一種有效的無損、高通量檢測方法。主要方法包括代謝表型、代謝指紋、代謝輪廓和靶向代謝物分析。
01 先進(jìn)的技術(shù)平臺
作為下游產(chǎn)物，小分子代謝物與特定的代謝表型相關(guān)，代謝組研究可以為疾病的機(jī)制研究和治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)提供新的見解。代謝組主要包括分子量小于1500 Da的小分子物質(zhì)。所有代謝物的水平都受生理活動和外源性環(huán)境因素影響，這使得代謝組學(xué)數(shù)據(jù)的解釋更為困難。技術(shù)的突破為探索疾病的代謝維度提供了新的契機(jī)，代謝組檢測的主要技術(shù)包括磁共振（NMR）和質(zhì)譜（MS）。MS可以檢測低豐度的代謝物，最近正在發(fā)展空間分辨率的代謝物檢測技術(shù)。高通量的質(zhì)譜成像技術(shù)可以同時檢測多種代謝物的空間分布，為理解復(fù)雜的交互網(wǎng)絡(luò)提供了具有吸引力的平臺。NMR主要用于生物標(biāo)志物的表征和多種疾病的分類。目前，還沒有單一方法可以勝任檢測整個代謝組的任務(wù)。
代謝組學(xué)可以分為靶向代謝組學(xué)和非靶向代謝組學(xué)。非靶向代謝組學(xué)可以揭示以前未知的代謝信息，而靶向代謝組學(xué)則只分析一組代謝物，比非靶向代謝組學(xué)更靈敏，重復(fù)性也更好。由于代謝組的復(fù)雜性，數(shù)據(jù)分析需要對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，然后再進(jìn)行多變量分析，組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘和生物信息整合。較大的數(shù)據(jù)集需要專業(yè)的工具進(jìn)行快速分析。自動注釋和數(shù)據(jù)庫建立等技術(shù)的進(jìn)展可以解決這些問題。HMDB和KEGG是代謝物分析常用的數(shù)據(jù)庫，生物信息學(xué)工具可以自動處理代謝組數(shù)據(jù)。比如，MetaboAnalyst工具可以分析產(chǎn)生相互作用網(wǎng)絡(luò)和可視化圖，包括使用網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞椒ㄟM(jìn)行多種通路分析和代謝物富集分析。
內(nèi)源性代謝物由宿主和體內(nèi)微生物合成，小分子代謝物可以通過分解代謝或合成代謝產(chǎn)生，比如肽、糖、氨基酸、核酸、有機(jī)酸、脂質(zhì)和脂肪酸。代謝物是基因型和表型之間最為緊密的聯(lián)系，反映了基因組、蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組，以及其與環(huán)境的相互作用。一旦與疾病病理生理相關(guān)的特定代謝物被鑒定出來，人們會進(jìn)一步研究生物標(biāo)志物相關(guān)的機(jī)制通路，并采用無創(chuàng)的方法來監(jiān)測疾病的發(fā)展和區(qū)分患病人員。由于代謝組的化學(xué)復(fù)雜性和動態(tài)范圍，同時鑒定和可靠定量代謝特征非常復(fù)雜。生物標(biāo)志物的鑒定能促進(jìn)疾病的診斷和預(yù)后判斷、個體化治療，能更好的理解和探索疾病發(fā)展或者藥物調(diào)節(jié)相關(guān)的潛在分子途徑和機(jī)制。鑒于代謝輪廓的改變，小分子的定性和定量研究技術(shù)為鑒定有潛力的生物標(biāo)志物和預(yù)測模型提供了絕佳的機(jī)會。
主要用于檢測小分子的分析平臺包括NMR、LC-MS和GC-MS。每種技術(shù)在靈敏度、準(zhǔn)確度、分辨率、動態(tài)范圍、重復(fù)性和通量方面都有其獨(dú)特的優(yōu)勢。基于質(zhì)譜的方法可以檢測一系列生物活性代謝物。MS掃描、高精度MS/MS分析與數(shù)據(jù)庫（比如HMDB和METLIN）相結(jié)合可以提供大量的相對離子豐度，獲得更可靠的鑒定。此外，高度復(fù)雜數(shù)據(jù)還需要分析軟件來完成代謝物的鑒定和代謝通路分析。XCMS Online、Open-MS、MZmine和MS-DIAL軟件可用于峰檢測和校準(zhǔn)。
NMR數(shù)據(jù)處理可以使用NMRbox來完成代謝物鑒定。軟件工具和大量的譜圖數(shù)據(jù)庫有助于通過一維NMR和二維NMR譜圖進(jìn)行代謝物鑒定。然而，結(jié)合核磁共振和質(zhì)譜數(shù)據(jù)極大地提高了代謝組的覆蓋率，并增強(qiáng)了代謝物鑒定的準(zhǔn)確性，有利于提高數(shù)據(jù)質(zhì)量。
很多研究組致力于開發(fā)在線工具用于統(tǒng)計和生物信息分析，比如Metlin、MetaboAnalyst和KEGG。相關(guān)性分析反映了代謝物與臨床特征之間的關(guān)聯(lián)性，并進(jìn)一步評估了潛在的代謝差異。為了找到一組代謝物作為某種特定情況下的可能生物標(biāo)志物，每個代謝物需要進(jìn)行獨(dú)立分析來確定其診斷能力。根據(jù)最新的HMDB 5.0數(shù)據(jù)的信息，一共有24368種代謝物被發(fā)布。尿液和血液中分別檢出了5661和38036種代謝物。近幾十年來，在疾病的發(fā)展中，許多相關(guān)小分子代謝物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，這些研究需要強(qiáng)調(diào)代謝物的生物活性，并提供它們相關(guān)的生物學(xué)意義。
02 探索表型特征
了解每一個病人，而不是所有病人平均的代謝圖譜表征將有可能用于精準(zhǔn)治療。代謝輪廓是許多不同代謝物的集合，可以使用小分子代謝物作為指數(shù)來描述人類表型的生化狀態(tài)。具體代謝表型的闡明對于鑒定潛在的生物標(biāo)志物和藥物靶點(diǎn)，以及更好的理解潛在的病理機(jī)制都至關(guān)重要。
病人的代謝輪廓是動態(tài)變化的，受生活方式、疾病、外部或內(nèi)部刺激、生理和病理情況變化影響。生物體液的代謝輪廓可以直接反映不同組織和器官的特定代謝狀態(tài)，也可以決定不同病人亞組的代謝特征。代謝變化作為早期診斷和潛在治療的生物標(biāo)志物靶標(biāo)，對調(diào)節(jié)新陳代謝起顯著的病理作用。
03 有前景的生物標(biāo)志物
根據(jù)NIH的標(biāo)準(zhǔn)，生物標(biāo)志物定義為可以測量作為生理、生物、病理或者藥理過程指標(biāo)的特征。生物標(biāo)志物具有可以量化、可檢測和與人類表型相關(guān)的特征；可以用于早期診斷，提高治療效果和治療策略的合理性，并且能降低與疾病相關(guān)死亡率，有助于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。目前臨床使用的生物標(biāo)志物仍缺少足夠的靈敏性和特異性。因此，要提高患者的管理水平，需要發(fā)現(xiàn)更精準(zhǔn)的體液生物標(biāo)志物。
近年來，人們發(fā)現(xiàn)了多種生物標(biāo)志物用于早期疾病發(fā)現(xiàn)和預(yù)測疾病進(jìn)展、臨床結(jié)局或藥物反應(yīng)。生物標(biāo)志物可以是一組代謝物、一種代謝物或者一種分子特征。疾病的出現(xiàn)表明代謝物濃度的異常是系統(tǒng)代謝通路穩(wěn)態(tài)受到破壞的一種征兆。因此，與蛋白質(zhì)和基因不同，代謝物作為生化活性特征與人類表型密切相關(guān)。
由于診斷不準(zhǔn)確和對病理生理過程的了解有限，代謝紊亂的精準(zhǔn)治療仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。研究小分子生物標(biāo)志物對精準(zhǔn)治療非常必要。建立生物體液的內(nèi)源性代謝生物標(biāo)志物的定量指紋圖譜有助于建立疾病進(jìn)程和代謝變化之間的密切關(guān)系。目前，使用特定代謝物特征對處于初始階段的疾病進(jìn)行快速檢測仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。先進(jìn)的平臺，特別是使用LC/MS/MS，有助于小分子代謝物的檢測、定量和表征，并且很大程度上提高了它們的轉(zhuǎn)化能力。
目前篩選出來的一些有代表性的潛在生物標(biāo)志物總結(jié)出來。六種代謝物的組合（β-丙氨酸、同型絲氨酸、3-羥基犬尿氨酸、天冬氨酸、酪氨酸和鳥氨酸）被量化為潛在的血液生物標(biāo)志物，被認(rèn)為是帕金森疾病診斷和預(yù)后的潛在分析方法。循環(huán)代謝物：谷氨酰胺、酪氨酸、脯氨酸、組氨酸、丙氨酸和檸檬酸與乳腺癌發(fā)展有顯著相關(guān)性。一個由兩個潛在預(yù)測血清代謝物（棕櫚酰胺和去氧膽酸）被報道為克羅恩病患者的潛在生物標(biāo)志物，它的代謝紊亂包括脂肪酸，膽汁酸生物合成和能量代謝。此外，隨著相關(guān)分析和ROC曲線分析的使用，特征代謝物包括丙氨酸、葡萄糖、乳酸、甘氨酸和蘇氨酸在肺動脈高壓患者中被鑒定出來，蘇氨酸和乳酸與肺血管阻力和動脈壓顯著相關(guān)。5-氧脯氨酸可以作為急性缺血性休克的重要生物標(biāo)志物。小分子代謝物包括LysoPC(15:0)、二十二碳五烯酸、丙基肉堿、LysoPC(14:0)和苯丙氨酸為代謝異常和代謝綜合征的危險因素。據(jù)報道，與Akt相關(guān)的候選生物標(biāo)志物花生四烯酸和13(S)-HODE是非小細(xì)胞肺癌的潛在生物標(biāo)志物。
及時診斷是至關(guān)重要的，小分子代謝物的篩查可能在疾病診斷中起到關(guān)鍵作用。小分子代謝物是生理過程的末端產(chǎn)物，因此探索整個代謝組可以更好的了解疾病病理和干預(yù)機(jī)制。組學(xué)方法結(jié)合模式識別可以用于早期疾病診斷生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)。
04 疾病分類和分級
臨床醫(yī)生需要快速并準(zhǔn)確地評估疾病分級的風(fēng)險。近來，多種組學(xué)結(jié)合的方法作為一種很有前景的方法檢測早期代謝變化，可能會用于疾病分類、分級和進(jìn)展評估。選擇合適的與病理狀態(tài)相關(guān)的代謝物有助于做決定，降低從探索測試到臨床的花費(fèi)。內(nèi)源性代謝物篩選結(jié)合傳統(tǒng)風(fēng)險評估可以在出現(xiàn)癥狀之前發(fā)現(xiàn)代謝表型的變化，具有提高無創(chuàng)診斷和疾病分類的潛力，很有希望走向臨床。代謝物指紋具有預(yù)測疾病風(fēng)險的能力，大數(shù)據(jù)結(jié)合人工智能或者大數(shù)據(jù)挖掘?qū)膊》旨壏治鼍哂兄匾饬x，可以作為一個智能工具幫助臨床醫(yī)生做決定。
已經(jīng)有大量的隊列研究去幫助建立更有效、更可靠的用于疾病分級危險事件的評估模型。肌酸、脯氨酸和棕櫚酸在胰腺導(dǎo)管腺癌與良性組織的區(qū)分中表現(xiàn)出一定潛力。一些小分子代謝物，比如吲哚丙烯酸、酪氨酸、視黃醇、辛烷基肉堿和癸烷基肉堿被發(fā)現(xiàn)有較高的AUC值，表現(xiàn)出較好的能力區(qū)分肺轉(zhuǎn)移癌癥和其他亞型。代謝組和脂質(zhì)組整合分析發(fā)現(xiàn)D-甘油酸、皮質(zhì)醇、2-（甲基硫代）乙醇、N-乙酰組胺可以構(gòu)建模型用于鱗狀癌和非小細(xì)胞肺癌的精確病理分類。絲氨酸和乳酸建立的模型可以預(yù)測唾液腺腫瘤的良性和惡性程度。兩種尿液代謝物皮酮四醇和四氫可的松對髓母細(xì)胞瘤的診斷和檢測表現(xiàn)出較高的準(zhǔn)確性。使用三磷酸硫胺素、糖尿病持續(xù)時間和收縮壓建立的諾模圖可以用于糖尿病視網(wǎng)膜病變的早期診斷和精準(zhǔn)預(yù)測。氨基酸、能量、脂質(zhì)代謝的改變能區(qū)分穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型冠狀動脈粥樣硬化心臟病。基于高分辨率質(zhì)譜的組織空間代謝組學(xué)用于胃癌亞型分類。尿液代謝物N-甲基乙內(nèi)酰脲、4-羥基苯甲酸酯、肌酐、乙酸和谷氨酰胺區(qū)分前列腺癌、膀胱癌和腎細(xì)胞癌具有較高的準(zhǔn)確度。此外，代謝物或者代謝物組合在鑒別甲狀腺乳頭狀癌與良性癌，區(qū)分新冠早期和終末期，鑒別子宮內(nèi)膜息肉與內(nèi)膜增生或者子宮內(nèi)膜癌方面以及其他疾病的診斷和分級中均表現(xiàn)出極大的潛力。
05 實現(xiàn)精準(zhǔn)治療
沒有一種特定的治療方法可以滿足所有的病人需求。因此，通過預(yù)測治療效果，給予每個病人合適的治療是臨床所必需的。新的技術(shù)對發(fā)現(xiàn)有效的和有潛力的用于指導(dǎo)病人管理的生物標(biāo)志物至關(guān)重要。代謝物輪廓分析可以系統(tǒng)的分析代謝物，用于預(yù)測和監(jiān)測藥物治療的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)，個體化治療以減輕疾病負(fù)擔(dān)。代謝特征可以為靶向代謝途徑或者精準(zhǔn)藥物治療提供大量的信息。獨(dú)特的代謝物特征對鑒定不同的治療反應(yīng)非常有用（Table 1）。
06 代謝網(wǎng)絡(luò)研究
大多數(shù)天然產(chǎn)物通過影響多個而不是單個靶點(diǎn)發(fā)揮生物活性。代謝組學(xué)已被用于檢測生物樣品中意想不到的代謝變化，了解代謝過程和探索網(wǎng)絡(luò)靶點(diǎn)和機(jī)制。此類分析過程總是產(chǎn)生越來越復(fù)雜的大數(shù)據(jù)集，導(dǎo)致處理、分析和解釋小分子代謝物之間的關(guān)系成為主要的挑戰(zhàn)。小分子代謝物的關(guān)聯(lián)信息關(guān)系的生物學(xué)解釋可以總結(jié)為基于已知的代謝網(wǎng)絡(luò)。在代謝網(wǎng)絡(luò)中，特征代謝物作為節(jié)點(diǎn)，而相關(guān)代謝物做為邊連接起來。整合多層網(wǎng)絡(luò)將有助于提高代謝物的鑒定，衍生出新的生物學(xué)解釋。一旦共同調(diào)節(jié)代謝物的代謝網(wǎng)絡(luò)被建立起來，就可以使用先進(jìn)的算法對代謝信息進(jìn)行挖掘。最近使用多網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和基于圖形的方法來執(zhí)行拓?fù)浞治鼍劢褂诖x過程或感興趣表型相關(guān)代謝物數(shù)據(jù)的發(fā)掘。根據(jù)所鑒定的代謝物的相似性或相關(guān)性，圖形分析、先進(jìn)的統(tǒng)計方法和數(shù)據(jù)分析可以用來探索相互關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)，揭示代謝物在生物樣本中關(guān)系。過去的幾年中，面向多靶點(diǎn)化合物的基于網(wǎng)絡(luò)的方法已成為重要的工具，因其具有確定和研究新藥靶點(diǎn)和復(fù)雜關(guān)系的潛力�！熬W(wǎng)路藥理學(xué)”專注于從“一個靶點(diǎn)一個藥物”的理念向“靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)組成”轉(zhuǎn)變，進(jìn)而對抗復(fù)雜疾病。生物信息學(xué)和高通量篩選方法有助于各種藥物靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測，對揭示藥物作用機(jī)制越來越重要。對不同代謝途徑的系統(tǒng)分析來鑒定新的靶點(diǎn)可能克服現(xiàn)代藥物設(shè)計的陷阱，有助于理念的轉(zhuǎn)變，開發(fā)新的診斷和靶向治療工具。
07 療效評價
代謝組學(xué)在發(fā)現(xiàn)用于評估治療效果的生物標(biāo)志物方面發(fā)揮著重要作用。深入研究小分子代謝物可以指導(dǎo)藥效評估，藥物開發(fā)和藥物安全性評價。選擇最有效的治療藥物是非常重要的。在用藥之前，鑒定小分子代謝物作為與藥物反應(yīng)相關(guān)的生物標(biāo)志物將極大降低治療的經(jīng)濟(jì)成本。這與我們需要篩選代謝物用于確定每一階段的治療效果和發(fā)展更有效的治療策略的理念一致。血中犬尿氨酸水平的降低可能提示艾司西酞普蘭的治療反應(yīng)，提示它可能參與艾司西酞普蘭治療導(dǎo)致重度抑郁的病理生理反應(yīng)。血清代謝產(chǎn)物包括精氨酸和花生四烯酸可以作為乳腺癌的診斷性生物標(biāo)志物，預(yù)測曲妥珠單抗的治療效果。藥用植物通常依賴于復(fù)雜的成分，是治療代謝紊亂的重要資源。然而，由于復(fù)雜組分和多分子靶點(diǎn)，草藥和復(fù)方藥的作用分子機(jī)制仍不清楚，常規(guī)方法對藥物療效的評估不夠靈敏。關(guān)于中草藥調(diào)控代謝的機(jī)制可以幫助預(yù)測和理解藥物的功效和毒性。研究表明，代謝組學(xué)可以進(jìn)一步用于鑒定活性化合物和靶點(diǎn)來助力新的治療方法的開發(fā)。
08 活性成分發(fā)現(xiàn)
在過去的幾十年里，有一半以上的新藥和藥物先導(dǎo)化合物都是從天然產(chǎn)物中提煉出來的。在臨床上，草藥產(chǎn)品與常規(guī)藥物聯(lián)合使用可以改善藥理作用。由于其復(fù)雜性，天然產(chǎn)物中的活性成分或者藥物先導(dǎo)物的鑒定一直具有挑戰(zhàn)性。雖然已取得重大進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)新的活性成分的一個主要挑戰(zhàn)是藥理機(jī)制不清楚。藥用植物如草藥提取物、復(fù)方制劑和不同的化合物通過調(diào)節(jié)代謝紊亂和機(jī)制途徑來發(fā)揮藥理作用。高通量代謝組學(xué)符合中草藥復(fù)雜療效的整體觀點(diǎn)和機(jī)制見解。探索草藥衍生的生物活性成分對機(jī)制研究、代謝通路改變和發(fā)現(xiàn)代謝疾病的治療靶點(diǎn)尤為關(guān)鍵。
由于天然化合物具有靶向代謝的能力和多樣的結(jié)構(gòu)，其作為潛在的治療制劑越來越引人注意。各種草藥衍生的生物活性化合物可以針對代謝調(diào)節(jié)機(jī)制并表現(xiàn)出治療潛力。高分辨率預(yù)測技術(shù)或可視化方法增強(qiáng)了篩選和驗證天然先導(dǎo)化合物的能力。生物活性化合物可以在特定表型中靶向小分子代謝物相關(guān)的代謝過程，調(diào)節(jié)不同途徑的代謝活動，對高度復(fù)雜疾病的治療具有重大潛力。
09 活性成分的代謝過程
來自草藥的植物化學(xué)物質(zhì)作為天然產(chǎn)物具有健康效應(yīng)已經(jīng)廣為人知，但是它們的活性和潛在機(jī)制仍有待深入研究。為了研究植物化學(xué)物質(zhì)的藥理作用需要重點(diǎn)解決如下問題：如何檢測低含量的活性成分；如何闡明代謝途徑；如何揭示體內(nèi)總體代謝過程和效應(yīng)機(jī)制。整個過程非常復(fù)雜，因為體內(nèi)有大量的代謝反應(yīng)，同時產(chǎn)生多種代謝物。體內(nèi)代謝過程研究對確定藥效的多成分特點(diǎn)和指導(dǎo)新藥研發(fā)，或加速從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新藥都非常重要。由I相和II相反應(yīng)以及腸道菌群介導(dǎo)的生物轉(zhuǎn)化直接影響藥效，對確定活性成分的藥代動力學(xué)參數(shù)至關(guān)重要。體內(nèi)代謝參數(shù)，包括Cmax, Tmax, t1/2, and AUC0-t為最常用的參數(shù)。
由于現(xiàn)代質(zhì)譜與色譜串聯(lián)分析技術(shù)具有較高的靈敏度和穩(wěn)定性，其在研究活性成為體內(nèi)代謝過程中發(fā)揮著舉足輕重的作用。非靶向代謝組學(xué)篩選策略重點(diǎn)關(guān)注體內(nèi)代謝物在給藥組和空白對照中的差異，進(jìn)而探索劑量-效應(yīng)關(guān)系。選擇與治療效果相關(guān)的體內(nèi)代謝物作為藥理學(xué)指標(biāo)來反應(yīng)整體藥效具有重要意義。由于有效成分的復(fù)雜性和對效果貢獻(xiàn)權(quán)重的不同，有必要在體內(nèi)進(jìn)行研究多種活性成分組合的代謝過程，從而可以指導(dǎo)臨床實踐�；诮⒌捏w內(nèi)代謝網(wǎng)絡(luò)，與小分子代謝物高度相關(guān)的活性成分標(biāo)志物可以通過分子網(wǎng)絡(luò)技術(shù)有效地篩選出來�；钚猿煞诌m當(dāng)?shù)幕旌峡梢酝ㄟ^代謝表型篩選被優(yōu)化，其靶點(diǎn)和分子機(jī)制可以通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、人工智能或計算機(jī)對接來揭示。
10 代謝穩(wěn)態(tài)和腸道菌群
越來越多的證據(jù)表明，體內(nèi)平衡依賴于與腸道菌群的相互作用。腸道菌群可以產(chǎn)生多種代謝物作為宿主和微生物之間的信使。腸道微生物群作為一個“看不見的器官”，通過它們的受體信號來調(diào)節(jié)產(chǎn)生活性代謝物進(jìn)而影響宿主的新陳代謝。腸道菌群紊亂可以影響各種器官，導(dǎo)致代謝疾病。腸道菌群失衡與疾病機(jī)制密切相關(guān)，這意味著調(diào)節(jié)腸道菌群是一種新的治療方法。腸道菌群作為一個不可或缺的“器官”可以調(diào)控藥物代謝，影響其生物利用度和治療效果。天然產(chǎn)物可以改變腸道菌群構(gòu)成和其代謝物，這一過程在藥物研發(fā)時可以增強(qiáng)藥效并減少副作用。天然產(chǎn)物主要在腸道中被代謝和吸收，次生代謝物可調(diào)節(jié)代謝擾動。
腸道菌群通過體循環(huán)來影響宿主血管的病理過程和能量穩(wěn)態(tài)。菌群失衡導(dǎo)致的能量代謝紊亂在疾病發(fā)展中起關(guān)鍵作用。比如，短鏈脂肪酸可以激活細(xì)胞信號通路對調(diào)控能量代謝發(fā)揮有益作用。腸道菌群與膽汁酸的相互作用作為信號調(diào)節(jié)因子對疾病進(jìn)展有深遠(yuǎn)影響（圖3）。腸道菌群可以產(chǎn)生多種小分子代謝物，它們作為信使分子在維持宿主穩(wěn)態(tài)和影響疾病狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。有一些代謝物只能由腸道菌群產(chǎn)生，腸道菌群可以代謝初級膽汁酸，對腸道疾病具有保護(hù)作用。代謝生物標(biāo)志物可用于分析腸道菌群構(gòu)成與代謝之間的相互作用。
膽汁酸與腸道微生物相互作用參與宿主代謝
11 影響因素
代謝受各種內(nèi)源和外源因素影響，代謝物也受性別、年齡、體重、營養(yǎng)、藥物、生活方式和晝夜節(jié)律的影響。這些因素難以監(jiān)測，可能是代謝生物標(biāo)志物研究中最具挑戰(zhàn)性的原因。雖然潛在的代謝標(biāo)志物用于診斷和治療的篩查取得了很大進(jìn)展，但其可行性還需要大量的隊列研究驗證。代謝物在人類和實驗動物之間的差異也應(yīng)予以考慮。代謝組受遺傳因素、腸道菌群和環(huán)境暴露影響。代謝組學(xué)與基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)或者轉(zhuǎn)錄組學(xué)不同，可以快速準(zhǔn)確地反映出生物體清晰的表型狀態(tài)，但它受外部混雜因素的影響。
12 展望與結(jié)論
代謝組學(xué)是一門相對年輕的學(xué)科，目前檢測方法代謝物的覆蓋范圍仍然有限，使得最終結(jié)果的解釋不充分。因此，多種檢測平臺的有機(jī)整合和其他組學(xué)數(shù)據(jù)的整合分析是未來主要的發(fā)展方向。然而，由于代謝途徑的復(fù)雜性和數(shù)據(jù)與代謝網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用，多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合仍是一個巨大的挑戰(zhàn)。由于代謝標(biāo)志物易受環(huán)境因素影響，仍然很難在保持代謝物原本代謝狀態(tài)下對其進(jìn)行快速分離。需要提高檢測精度和準(zhǔn)確度來實時分析整個代謝組。打破技術(shù)瓶頸來提高代謝組檢測的覆蓋度、靈敏性和準(zhǔn)確性仍需要大量的努力。未來研究應(yīng)重點(diǎn)解決如何整合疾病代謝表型，并將其用于臨床診斷和治療。大型前瞻性臨床試驗可以驗證發(fā)現(xiàn)的具有較高轉(zhuǎn)化機(jī)會的小分子代謝物。為了更好的研究表型背后的機(jī)制，未來的挑戰(zhàn)將包括不同數(shù)據(jù)集的標(biāo)準(zhǔn)化、檢測方法的標(biāo)準(zhǔn)化以及新算法的開發(fā)等。借助強(qiáng)大的人工智能或大數(shù)據(jù)分析、機(jī)器學(xué)習(xí)的幫助，可以更好地理解病理途徑和代謝相關(guān)疾病的機(jī)制，為臨床決定提供切實可行的方法，加快代謝物和代謝表型在臨床應(yīng)用中的進(jìn)程。了解代謝物的空間信息對疾病的理解也非常重要，高分辨率的代謝成像技術(shù)也將是未來發(fā)展的重點(diǎn)之一。
異常代謝物可作為潛在的生物標(biāo)志物評估診斷和監(jiān)測治療反應(yīng)和預(yù)后，將為今后的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供充足的依據(jù)。疾病中人體多種代謝途徑發(fā)生改變，其可能是進(jìn)一步臨床試驗潛在的靶點(diǎn)。代謝組提供了一個全面、動態(tài)和精確的代謝表型，可以賦予個性化臨床實踐。眾多研究在進(jìn)行基于代謝組學(xué)的發(fā)現(xiàn)，識別獨(dú)特的代謝特征，有助于了解生理或病理生理過程中的復(fù)雜代謝物網(wǎng)絡(luò)�？梢灶A(yù)見的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用包括監(jiān)測健康和疾病，評估疾病嚴(yán)重程度或藥物開發(fā)，預(yù)測時間進(jìn)程，監(jiān)測疾病進(jìn)展，預(yù)測潛在的治療方法，并加以闡明疾病機(jī)制。接下來的研究應(yīng)該提高潛在生物標(biāo)志物的診斷和預(yù)測能力。另外，未來的方向是解決臨床應(yīng)用相關(guān)的問題，比如建立代謝譜與臨床參數(shù)之間的關(guān)系。今后的努力還應(yīng)增加代謝物鑒定的可信度，確定代謝生物標(biāo)志物的臨床可應(yīng)用性，為未來精準(zhǔn)醫(yī)療開辟新徑。
