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客戶文章丨Am J Clin Nutr次級膽汁酸與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)
對于2型糖尿�。═2D）患者來說，預(yù)防心血管不良事件（CVD）是健康管理的關(guān)鍵目標(biāo)之一。血樣中的次級膽汁酸（SBA）來自于腸道菌群代謝，目前尚無前瞻性研究探索循環(huán) SBA與T2D患者后期CVD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院潘安團(tuán)隊(duì)、劉剛團(tuán)隊(duì)和復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院唐惠儒團(tuán)隊(duì)合作，于2023年在The American Journal of Clinical Nutrition期刊上發(fā)表題為“Gut microbiota-derived secondary bile acids, bile acids receptor polymorphisms, and risk of cardiovascular disease in individuals with newly diagnosed type 2 diabetes: a cohort study”的研究論文，發(fā)現(xiàn)血樣中游離 SBA（脫氧膽酸、石膽酸和熊去氧膽酸之和）和脫氧膽酸水平較高的T2D患者，未來發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加，此外還探索了法尼醇X受體（FXR）的遺傳變異與CVD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ajcnut.2023.08.023，我公司參與了該研究中膽汁酸的定量檢測工作。
研究隊(duì)列
東風(fēng)-同濟(jì)隊(duì)列（DFTJ）：2008年啟動的動態(tài)前瞻性隊(duì)列，招募生活在湖北省十堰市的東風(fēng)汽車公司（DMC）的退休職工，2008-2010年招募了共有27,009名參與者，并于2013年又招募了14120名參與者。均完成了問卷、身體檢查并提供血液樣本，每5年隨訪一次。
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
新發(fā)T2D的參與者在問卷調(diào)查中沒有使用降糖藥物或胰島素，但是空腹血糖≥7.0 mmol/L或糖化血紅蛋白 A1c (HbA1c) ≥6.5%。最終采用1234例新發(fā)T2D患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。
這些新發(fā)T2D患者中有259例在后續(xù)隨訪期間（5.4-5.7年）發(fā)生CHD和卒中，作為CVD組。
檢測方法
使用基于UPLC-MS的技術(shù)對血樣中膽汁酸進(jìn)行定量檢測。最終分析包括7種SBA，除石膽酸外，所有膽汁酸的檢出率均>80%，低于檢測限的測量值用最小值的1/2進(jìn)行分析。
根據(jù)結(jié)合程度，SBA 分為兩類：一種是游離型，包括脫氧膽酸（DCA）、石膽酸（LCA）和熊脫氧膽酸（UDCA）；還有一種是結(jié)合型，包括甘氨脫氧膽酸（GDCA）、牛磺脫氧膽酸（TDCA）、甘氨熊脫氧膽酸（GUDCA）和甘氨石膽酸-3-硫酸鹽（GLCA-S）。
使用全血 DNA 提取試劑盒（BioTeke）從外周白細(xì)胞中提取基因組 DNA 樣本。使用 Affymetrix 全基因組人類 SNP 陣列 6.0 和 Illumina Infinium OmniZhongHua-8芯片進(jìn)行基因分型。根據(jù)之前的研究，我們在編碼FXR和TGR5的NR1H4和GPBAR1基因中分別選擇了28個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）。排除高連鎖不平衡的9個(gè)和氨基等位基因頻率<1%的4個(gè)SNP后，最終采用15個(gè)SNP進(jìn)行分析。
結(jié)果
分析發(fā)現(xiàn)CVD組血樣中的兩項(xiàng)BA指標(biāo)：DCA濃度（圖1A）和游離SBA（DCA+LCA+UDCA）占比（圖1B）均顯著高于對照組。而膽汁酸之間的相關(guān)系分析（圖1C）、膽汁酸與生化指標(biāo)的相關(guān)分析（圖1D）結(jié)果顯示：DCA與HbA1c正相關(guān)，與HbA1c負(fù)相關(guān)；TDCA 與 HbA1c、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶正相關(guān)，而GDCA與HDL-c負(fù)相關(guān)；LCA 和GLCA-S與舒張壓負(fù)相關(guān)；UDCA和GUDCA與腰臀比、SBP和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶正相關(guān)。
圖1
將BA與CVD風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)游離SBA（特別是DCA）與CVD風(fēng)險(xiǎn)線性相關(guān)（圖2）。
圖2
討論
在這項(xiàng)對1234名新發(fā)T2D 患者進(jìn)行的前瞻性研究中，我們發(fā)現(xiàn)：較高濃度的游離 SBA（尤其是 DCA）與較高的 CVD 風(fēng)險(xiǎn)呈線性相關(guān)，并且 FXR 多態(tài)性與 CVD 風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。然而，沒有觀察到SBA和FXR基因變異之間的相互作用。這些發(fā)現(xiàn)揭示了腸道微生物群代謝產(chǎn)生的SBA在T2D患者CVD發(fā)生過程的重要作用，提供了一種降低 CVD 風(fēng)險(xiǎn)的潛在干預(yù)措施。
延伸閱讀
膽汁酸：膽汁酸是膽汁中的主要成分，在脂酸吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分泌和調(diào)節(jié)膽固醇代謝方面起著重要作用。肝臟是合成膽汁酸的唯一器官，膽汁酸在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中由膽固醇合成，生成初級膽汁酸，經(jīng)膽管隨著食物進(jìn)入腸道后，在回腸末端和結(jié)腸上段腸道細(xì)菌的作用下轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸。膽汁酸可以通過激活核法尼醇X受體（FXR）和G蛋白偶聯(lián)受體5（TGR5），來調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝、能量消耗和炎癥。
