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利尿藥也能治肺癌?唐惠儒教授等Nature子刊發(fā)表新成果

       肺癌是最為常見且致命的癌癥之一,每年在全球有近200萬新增病例,在這當(dāng)中有85%為小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。在亞洲人群中,有30%的NSCLC患者攜帶有EGFR基因突變,致使其表達(dá)的表皮生長因子受體(EGFR)異;罨。對于90%這樣的患者來說,與ATP競爭結(jié)合EGFR的EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)藥物(包括gefitinib和erlotinib等)是一種有效的療法。然而,不幸的是,不少患者在使用TKI后不久,腫瘤產(chǎn)生了抗藥性。

▲erlotinib結(jié)構(gòu)(圖片來源:維基百科)

                 
       是什么原因?qū)е铝松鲜瞿[瘤的抗藥性呢?目前,人們還未能完全解釋這一現(xiàn)象,但已經(jīng)知道,其中近一半的情形是由于EGFR基因發(fā)生T790M門控突變導(dǎo)致的。該突變增強了EGFR對ATP的親和性,從而降低了TKI結(jié)合EGFR的能力。為此,人們試圖開發(fā)能夠不可逆結(jié)合EGFR的抑制劑分子,但至今仍未開發(fā)出這樣的有效藥物。
 
       面對這樣的問題,復(fù)旦大學(xué)唐惠儒教授、倫敦帝國理工學(xué)院Olivier E Pardo和Michael J Seckl教授的聯(lián)合課題組,從腫瘤代謝改變的角度,指出谷胱甘肽(GSH)可能是解決這一難題的關(guān)鍵,并發(fā)現(xiàn)一種常見的利尿藥物——依他尼酸(Ethacrynic Acid)可通過提高GSH水平,有效遏制攜帶T790M突變的NSCLC細(xì)胞對于TKI藥物erlotinib。這一令人驚喜的發(fā)現(xiàn)最近發(fā)表于Nature子刊《Cell Discovery》上。

 


▲唐惠儒(左)、Olivier E Pardo(中)和Michael J Seckl(右)教授

 

       “盡管這一研究仍處于早期的實驗室階段,尚未用于患者治療,但它提示著,只要加進一種廉價的常用藥物,便可顯著延長erlotinib的藥效,”Michael J Seckl教授說道:“這有望為患者們提供更多的治療選擇!
 
       通過采用核磁共振氫譜技術(shù),研究者們分析了兩組NSCLC細(xì)胞系的代謝組:一組帶有導(dǎo)致EGFR異;罨腅GFR基因突變,對erlotinib敏感;另一組則是在此基礎(chǔ)上新增了T790M突變,從而對erlotinib具有抗性。結(jié)果顯示,在后一組NSCLC細(xì)胞中,GSH合成酶的表達(dá)量明顯偏低,致使細(xì)胞中GSH水平大大下降。如果通過RNA干擾人為的下調(diào)前一組NSCLC細(xì)胞中的GSH合成酶表達(dá),這些細(xì)胞同樣會對erlotinib產(chǎn)生抗性。不僅如此,上述GSH合成酶表達(dá)量和erlotinib抗性之間的關(guān)系還在對相關(guān)NSCLC患者的樣品分析中被證實。  
 

▲GSH結(jié)構(gòu)(圖片來源:維基百科)

          
       那么,EGFR及其突變是怎么和GSH合成酶聯(lián)系起來的呢?這要從EGFR下游信號通路中的調(diào)控GSH合成酶生成的轉(zhuǎn)錄因子NRF2說起。NRF2在細(xì)胞內(nèi)受到雙重的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié):一方面KEAP1在細(xì)胞質(zhì)中與之結(jié)合,促使其泛素化而被降解;另一方面,SQSTM1等蛋白可與KEAP1競爭結(jié)合NRF2,加強其穩(wěn)定性,并促使其轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核從而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄激活作用。


    

▲EGFR-NRF2-GSH信號通路(圖片來源:《Cell Discovery》)

                    
       當(dāng)通過RNA干擾下調(diào)erlotinib敏感NSCLC細(xì)胞中NRF2或SQSTM1的表達(dá)后,GSH合成酶和GSH的水平出現(xiàn)下降,同時癌細(xì)胞產(chǎn)生對erlotinib的抗性。相反,當(dāng)下調(diào)erlotinib抗性NSCLC細(xì)胞中KEAP1的表達(dá)后,癌細(xì)胞中GSH水平上升,且對erlotinib的敏感性增強。研究人員發(fā)現(xiàn),兩組NSCLC細(xì)胞間的區(qū)別很可能是由于SQSTM1在erlotinib抗性細(xì)胞中表達(dá)量顯著偏低所造成的。
 
       那么,GSH水平的高低為何會決定對erlotinib的反應(yīng)性呢?GSH是細(xì)胞內(nèi)的一種抗氧化劑,用于中和超氧化物或一氧化氮(NO)等活性氧自由基。研究者發(fā)現(xiàn),由于GSH水平的下降,erlotinib抗性細(xì)胞中的NO水平明顯升高,而人為改變NO在癌細(xì)胞中的水平確實可作用其對erlotinib的抗性:NO水平和erlotinib抗性時間呈正相關(guān)。因此,GSH減少導(dǎo)致的NO水平升高可能就是erlotinib抗性產(chǎn)生的原因之一。
                                
       在認(rèn)識到GSH與erlotinib抗性之間的密切關(guān)系后,研究者想到了通過提高NSCLC細(xì)胞中的GSH水平用以輔助erlotinib治療的思路。他們想到了谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)的抑制劑依他尼酸。GST可催化GSH的結(jié)合反應(yīng)從而消耗細(xì)胞中的GSH水平,因此依他尼酸便可能通過提高癌細(xì)胞中的GSH水平,從而增強對erlotinib的敏感度。十分可喜的是,這一猜想在體外和小鼠體內(nèi)試驗中均得到證實,依他尼酸有效逆轉(zhuǎn)了NSCLC細(xì)胞對erlotinib的抗性。值得一提的是,依他尼酸其實是一種常用的利尿藥物,用于心衰、腎病等引起的水腫和高血壓等病癥的治療。

▲依他尼酸結(jié)構(gòu)(圖片來源:維基百科)

    
       目前,研究人員正考慮將這一發(fā)現(xiàn)付諸人體試驗。“我們現(xiàn)在十分需要新的肺癌療法,” Michael J Seckl教授說道:“這一研究提示著,我們有辦法加強已有藥物的療效,同時無需新藥的推出。我們現(xiàn)在正尋求資金支持,希望能在未來三年內(nèi)啟動人體試驗。”(轉(zhuǎn)載自復(fù)旦大學(xué)遺傳工程國家重點實驗室)

 

參考資料:
[1] Decreased glutathione biosynthesis contributes to EGFR T790M-driven erlotinib resistance in non-small cell lung cancer
[2] Blood pressure drug may boost effectiveness of lung cancer treatment
[3] KEAP1: Wikipedia
[4] Glutathione S-transferase: Wikipedia

 

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